Sunday, March 19, 2006

 

Drogas y tiroides

La secreción normal de la tiroides depende del estímulo de la tirotropina (TSH) de la hipófisis anterior, esta a su vez presenta un retrocontrol negativo por parte de las hormonas tiroideas y es estimulada por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) hipotalámica. Las principales hormonas secretadas por la tiroides son la tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), la T3 también es formada por la desyodación de la T4 en los tejidos periféricos.
El yoduro sérico es atrapado por las células tiroideas, luego de lo cual es oxidado e incorporado a los residuos de tirosina de la tiroglobulina, que se unen para formar tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) por acción de la peroxidasa tiroidea. En seguida la monoyodotirosina (MIT) es yodada en la posición 5 para producir diyotirosina (DIT). La condensación de MIT y DIT produce triyodotironina (T3) y la condensación de dos moléculas de DIT produce tiroxina (T4).
La glándula tiroides secreta diariamente cerca de 80 µg de T4 y 4 µg de T3; sin embargo no se secreta MIT y DIT. Las células tiroideas ingieren el coloide mediante endocitosis, en los lisosomas los enlaces peptídicos entre los residuos yodados y la tiroglobulina se lisan mediante proteasas y son liberadas T4, T3, MIT y DIT en el citoplasma. Las tirosinas yodadas se desyodan mediante una yodotirosina desoidaza; esta enzima no ataca las tironinas yodadas, y la T4 y T3 pasan a la circulación. El yodo liberado se reutiliza en la glándula.
Las hormonas tiroideas se unen a unas proteínas séricas específicas fijadoras de hormonas tiroideas de tal manera que una pequeña cantidad circula como hormonas libres. Las hormonas tiroideas libres en plasma se encuentran en equilibrio con las hormonas tiroideas unidas a proteínas en plasma y tejidos. La actividad fisiológica corresponde a las hormonas tiroideas libres en plasma. La función del enlace a proteínas consiste en conservar una gran reserva de hormona disponible de inmediato. Las proteínas a las que se unen las hormonas tiroideas son la albúmina(13% de la T4 y 53% de la T3), la transtirretina (20% de la T4 y 1% de la T3) y la globulina fijadora de tiroxina TBG (67% de la T4 y 46% de la T3).
Fuera de la tiroides T4 es convertida a T3 por acción de las T4 5´ desyodasas, en hígado, riñones, grasa parda, encéfalo y otros tejidos; este proceso genera alrededor del 80% de la T3 circulante. En los tejidos periféricos T3 y en menor extensión T4 se unen a receptores nucleares específicos que interactúan con regiones reguladoras de los genes, influenciando su expresión.
En el hígado la T4 y la T3 se conjugan para producir sulfatos y glucurónidos; estos conjugados ingresan a la bilis y llegan al intestino. Los conjugados tiroideos se hidrolizan y otros se reabsorben(circulación enterohepática) pero algunos se secretan en las heces.
Los diferentes pasos desde la secreción de las hormonas tiroideas hasta su metabolismo puede ser afectado por diferentes medicamentos(1):

I. Disminuyen la secreción de TSH
1. Dopamina
2. Glucorticoides
3. Octrotide

II. Alteran la secreción de las hormonas tiroideas
1. Litio
2. Yoduro
3. Amiodarona
4. Aminoglutamida

III. Disminuyen la absorción de T4
1. Colestipol
2. Colestiramina
3. Hidróxido de aluminio
4. Sulfato ferroso
5. Sucralfato

IV. Medicamentos que alteran el transporte sérico de T3 y T4

1. Aumento de la concentración de la TBG
a. Estrógenos
b. Tamoxifeno
c. Heroína
d. Metadona
e. Mitotano
f. Flurouracilo
2. Disminución sérica de la TBG
a. Andrógenos
b. Esteroides anabólicos como el danazol
c. Ácido nicotínico de liberación lenta
d. Glucocorticoides
3. Desplazan a las hormonas de sus globulinas
a. Furosemida
b. Fenclofenac
c. Ácido mefenamico
d. Salicilatos


V. Medicamentos que alteran el metabolismo de T3 y T4
1. Aumento del metabolismo hepático
a. Fenobarbital
b. Rifampicina
c. Fenitoína
d. Carbamazepina
2. Disminución de la actividad de T4 5´ desyodasas
a. Propiltiouracilo
b. Amiodarona
c. Antagonistas β adrenérgicos
d. Glucocorticoides

Medicamentos que afectan la secreción de TSH.

Varios medicamentos disminuyen la secreción de TSH y sus niveles séricos, aunque no a valores tan bajos como en aquellos pacientes con hipertiroidismo(1).
Entre estos agentes encontramos la dopamina en dosis de por lo menos 1 μg por kilogramo de peso por minuto (1,3). En un estudio publicado en el 2004 por Schilling et al, realizado en pacientes de alto riesgo, se llegó a la conclusión de que la dopamina a dosis terapéuticas puede inhibir la secreción de TSH y prolactina (2). En el estudio la dopamina disminuyó la TSH media sérica en dos horas y permaneció en límites bajos de ahí en adelante. Se concluyó que una dosis típica, 5 μg por kilogramo de peso por minuto, o más alta llevan a niveles séricos de TSH muy bajos e incluso indetectables (3).
Otros medicamentos que disminuyen la secreción de TSH son los glucorticoides como la dexametasona (en dosis de 0.5 mg o más por día), o la hidrocortisona (en dosis de 100 mg o más por día), y la octrotide (en dosis mayores a 100 μg por día), que es un análogo de somatostatina usado en el tratamiento de la acromegalia y otros síndromes que cursan con exceso de hormonas (1).
Los antagonistas de la dopamina, por el contrario, aumentan la secreción de TSH tanto en pacientes sanos como en pacientes agudamente enfermos. Esta acción es mediada por los receptores de dopamina D2 en la pituitaria y la eminencia media. (3)

Medicamentos que afectan la secreción de las hormonas tiroideas

El metimazol y propiltoiuracilo disminuyen la producción de hormonas en los pacientes con hipertiroidismo, pero aparte de estos medicamentos también existen otros, como por ejemplo el litio y medicamentos que contienen yoduro, que pueden disminuir la secreción de hormonas tiroideas(1).




Medicamentos que causan hipotiroidismo

El litio, el estabilizador del estado de ánimo más utilizado, con actividad antimaniaca y antidepresiva(4), interfiere con la síntesis de las hormonas tiroideas(1). La terapia con carbonato de litio en pacientes con desórdenes psiquiátricos puede ser asociada con disfunción tiroidea, especialmente con hipotiroidismo(5).
El litio inhibe la resorción de tiroglobulinas del lumen de los folículos tiroideos a las células tiroideas, y su subsiguiente proteólisis, de tal manera que disminuye la secreción de hormonas tiroideas. Sin embargo en la mayoría de los pacientes estos cambios son transitorios y no producen manifestaciones clínicas(6).
Muchos de los pacientes tratados con litio que si presentan manifestaciones clínicas tienen anticuerpos antitiroideos elevados en la serología(1). La presencia de estos anticuerpos probablemente indica la presencia de una tiroiditis autoinmune preexistente, cuya sensitividad aumenta ante los efectos antitiroideos del litio, o alternativamente es inducida por el litio(1).
En un estudio realizado por Kirov et al, publicado en el 2005, donde se estudiaron 274 pacientes que estaban siendo tratados con litio por desórdenes bipolares o unipolares, se encontró que el hipotiroidismo ocurre con mayor frecuencia con la edad en mujeres con desórdenes psiquiátricos tratados con litio y que entre los pacientes que presentaron disfunción tiroidea el 58% tenía niveles séricos elevados de anticuerpos antitiroideos(5)

El yoduro produce una inhibición de la conversión de T4 en T3, de la organificación y de la secreción de hormonas tiroideas. También reduce el tamaño y la vascularización de la glándula, efecto que resulta evidente después de 10 a 14 días. Por estos motivos el yoduro es parte del tratamiento de elección en la tormenta tiroidea(4).
En los sujetos normales la adición de 1 a 2 mg de yoduro a la dieta normal produce una disminución en la secreción de T4 y T3 y una elevación en la secreción de TSH. Estos cambios son transitorios ya que ocurre una adaptación a la acción antitiroidea de los yoduros y se llega a un nuevo balance(1).
Existen diferentes compuestos orgánicos que contienen yoduro y que son usados en la práctica clínica, estos compuestos pueden liberar yoduro in vivo y por lo tanto afectar la función tiroidea (cuadro 1)(1) Son de mayor relevancia los medios de contraste radiológicos para las angiografías coronarias o tomografías computarizadas, por el uso tan amplio de estos procedimientos. Estos fármacos por lo general se van a excretar completamente en 10 a 14 días pero su liberación de yoduros puede llegar a ser tan grande como 14 a 175 mg de yoduro(1).
Los agentes orales utilizados para las colecistografías son de excreción más prolongada por lo que se relacionan a hipotiroidismos más prolongados (1). Un ejemplo de estos agentes es el ácido iopanoico, que afecta el metabolismo de las hormonas tiroideas inhibiendo las deyodasas, bloqueando la conversión periférica de T4 a T3 y liberando yoduro. Incluso se ha llegado a sugerir que se pueden aplicar estas propiedades a la terapia de pacientes con hipertiroidismo y tirotoxicosis, sin embargo solamente se ha demostrado alguna utilidad a corto plazo y se presenta exacerbación del hipertiroidismo con el uso prolongado(7).

Cuadro 1: Agentes que contienen yoduro (1)

Categoría
Ejemplos
Categoría
Ejemplos
Expectorantes
Iofen
Organidin
Par Glicerol
R Gen
Anti amebas
Iodoquinol
Yoduros
Yoduro de potasio
Solución de Lugol
Yodo Niacina
Antisépticos
Clioquinol en crema
Antiasmáticos
Mudrano
Teofilina
Iofilina
Agentes de contraste
Ácido iopanoico
Ipodato de sodio
Antiarrítmicos
Amiodarona

La amiodarona un potente antiarrítmico de clase III, que también posee propiedades β bloqueadoras, se utiliza para la profilaxis y el tratamiento de las arritmias cardiacas. Es un fármaco muy rico en yoduro, una tableta de 100 mg contiene una cantidad de yoduro que es 250 veces la recomendada por día, pero sus efectos sobre la tiroides no sólo dependen de esta liberación se yoduro sino también de sus efectos tóxicos directos sobre la glándula(8).
La amiodarona es un derivado yodado del benzofurano y tiene un parecido estructural significativo con las hormonas tiroideas. Cada molécula de amiodarona contiene dos átomos de yoduro, lo que constituye el 37.5% de su masa. La liberación diaria de yoduro por parte de 200 mg de amiodarona es de 75 mg (20 a 40 veces el consumo diario de yoduro en los Estados Unidos). Además la amiodarona tiene una vida media prolongada (alrededor de 100 días), principalmente debido a su depósito en el tejido adiposo. Por lo tanto el exceso de yoduro es aclarado del organismo a través de los meses y los efectos tóxicos pueden persistir bastante tiempo después de su descontinuación(8).
La amiodarona puede inducir tanto hipertiroidismo como hipotiroidismo, sin embargo la mayoría de los pacientes recibiendo amiodarona permanecen eutiroideos. Como la glándula es expuesta a una gran elevación en el yoduro se hacen importantes ajustes en el manejo del yoduro y el metabolismo de las hormonas tiroideas. La administración de amiodarona en pacientes eutiroideos resulta en una disminución casi inmediata de los niveles séricos de T3 y una elevación de los niveles de T4 y TSH. La elevación en la TSH disminuye el transporte intracelular de T4, Inhibe las deyodasas y antagoniza la unión de T3 a su receptor nuclear en la pituitaria(8).
Luego de tres meses de uso del medicamento se alcanza un nuevo estado de equilibrio con algunos de los cambios persistiendo indefinidamente. Los niveles séricos de T4 permanecen ligeramente elevados y los de T3 bajos, mientras que los niveles de TSH regresan a sus valores normales(8).
El hipotiroidismo inducido por amiodarona es más prevalente en las áreas del mundo donde el aporte de yoduros es adecuado en la dieta, siendo 1.5 veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. Esto se explica porque el hipotiroidismo se puede presentar tanto en pacientes eutiroideos como en pacientes con problemas tiroideos subyacentes. La tiroiditis de Hashimoto es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de hipotiroidismo inducido por amiodarona y es a su vez más frecuente en mujeres. Otro factor de riesgo importante es la presencia de anticuerpos antitiroideos, de los cuales se sospecha que pueden ser inducidos por la amiodarona(8).
Se han propuesto dos mecanismos para la aparición del hipotiroidismo inducido por amiodarona: la inhabilidad para escapar del efecto Wolff Chaikoff y la posible liberación de autoantígenos por la tiroides tratada con amiodarona que potencie el curso de una tiroiditis autoinmune(8).
El hipertiroidismo suele presentarse en los lugares donde el consumo de yoduro es deficiente. De esta manera se divide el hipertiroidismo inducido por amiodarona en dos tipos: el inducido por la liberación de yoduro y el inducido por una tiroiditis por destrucción medicamentosa de la tiroides. En el primer caso los pacientes suelen tener un problema tiroideo subyacente, como una enfermedad de Graves latente, mientras que en el segundo caso el hipertiroidismo se debe a la liberación de hormonas tiroideas preformadas por parte de los folículos tiroideos dañados(8).

Medicamentos que causan hipertiroidismo

Los medicamentos que contienen grandes cantidades de yoduro, como la amiodarona descrita anteriormente, también pueden causar hipertiroidismo en pacientes eutiroideos, cuando se encuentra presente un bocio multinodular o un adenoma hiperfuncionante, al igual que cuando se tienen trastornos como enfermedad de Graves subclínica en áreas donde el consumo de yoduros es insuficiente(1).

Medicamentos que afectan la absorción de T4

Las hormonas tiroideas son conjugadas y excretadas en la bilis, luego son parcialmente desconjugadas en el intestino liberando pequeñas cantidades para su reabsorción intestinal. Por lo general en los pacientes eutiroideos esta recirculación de las hormonas afecta muy poco sus valores totales, de tal manera que los medicamentos que disminuyen su reabsorción tienen muy poco impacto. Estos medicamentos incluyen el colestipol, la colestiramina, el hidróxido de aluminio, el sulfato ferroso y el sucralfato que se vuelven relevantes cuando el paciente depende de la administración exógena de T4 (1)
El colestipol y la colestiramina se unen a T4 al secuestrar los ácidos biliares, y en pacientes hipotiroideos tratados con T4 se eleva la TSH, mientras que en pacientes eutiroideos no se aprecia ningún efecto(1)

Medicamentos que afectan el transporte sérico de T4 y T3

Mas del 99% de las hormonas tiroideas viaja unida a proteínas: la TBG (thyroxine binding globulin, 70%), la transtiretina y la albúmina. Los medicamentos alteran el transporte ya sea aumentando o disminuyendo la cantidad de proteínas a las que se unen las hormonas tiroideas, o alterando la afinidad de la proteína por las hormonas tiroideas. La mayoría de estos medicamentos actúan en relación a la TBG, por cualquiera de los dos mecanismos(1).
La causa más común para el aumento de la TBG es la producción aumentada de estrógenos o su administración (en anticonceptivos orales o en terapia de reemplazo hormonal). El aumento de esta proteína producida por el hígado es dosis dependiente y el aumento comienza a las 2 a 4 semanas de instaurado el tratamiento. La concentración sérica de TBG aumenta en un 30 a 50% y la concentración sérica de T4 en un 20 a 35%.(1)
En un estudio realizado en mujeres con hipotiroidismo, donde recibían terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, se demostró que el aumento en la TBG es tan importante que las pacientes requieren aumentar las dosis de T4 cuando utilizan estrógenos(9).
En cuanto a los ACO la adición de progesterona a la terapia no altera el aumento de TBG, la progesterona por si sola no produce ningún efecto, y la administración transdérmica de los estrógenos tampoco afecta su concentración.
El tamoxifeno tiene un acción agonista estrogénica débil por lo que eleva levemente los valores de TBG. (1)
La heroína, que altera la función normal del hígado, aumenta los niveles de TBG hasta en un 50%, mientras que la cocaína no altera sus valores. (1)
Al contrario de los pacientes tratados con estrógenos, los pacientes que usan andrógenos (como mujeres con cáncer de mama) o esteroides anabólicos tienen una disminución sérica de la TBG. En los pacientes eutiroideos los niveles de T4 libres y de TSH permanecen normales (1).
El uso a largo plazo de glucocorticoides y ácido nicotínico también puede disminuir los niveles de TBG (1).
Los medicamentos que inhiben la unión de las hormonas tiroideas a la TBG inicialmente aumentan los valores de la T4 libre, porque el medicamento desplaza a la hormona, sin embargo la administración continua de estos medicamentos resulta en una disminución de la T4 total y una T4 libre normal. Entre estos medicamentos se encuentra la furosemida que requiere de dosis elevadas para desplazar a las hormonas tiroideas. Los salicilatos tienen este efecto a dosis mayores de 2.0 gramos por día(1).
El uso de heparina fraccionada o no fraccionada puede producir una elevación artefactual en las medidas de la concentración de hormonas tiroideas libres. Se desconoce la causa específica de esta alteración, pero se cree que en parte es consecuencia del desplazamiento de las hormonas tiroideas de sus sitios de unión a la globulina por ácidos grasos libres liberados con el uso de heparina(1,10).

Medicamentos que afectan el metabolismo de T4 y T3

T4 y T3 son metabolizados mayormente por desyodación, por un grupo de enzimas que pueden verse afectadas por el uso de diferentes medicamentos. Entre estos medicamentos se encuentra el fenobarbital y la rifampicina que elevan el metabolismo por parte de las enzimas hepáticas(1). Esto produce una disminución en la T4 y T3 séricas y un aumento compensatorio en la TSH, se ha llegado a proponer que esta elevación puede ser inductora de tumores tiroideos, y se ha comprobado en experimentos en ratas con el fenobarbital(11).
La fenitoína y la carbamazepina tienen efectos más complejos por medio de los cuales también aumentan el metabolismo de las hormonas tiroideas y tienden a reducir sus concentraciones séricas(1,12). En un estudio realizado por Isojarvi et al en hombres con epilepsia tratados con carbamazepina se demostró que los pacientes presentaban niveles séricos bajos de T4 total y libre, pero no aumentaban sus concentraciones de TSH sugiriendo que el medicamento puede estar inhibiendo la secreción de esta última(12).
El propanolol (en dosis mayores a de 160 mg por día) afecta la conversión periférica de T4 a T3 haciendo que disminuya T3 levemente y aumentando T4 de la misma manera y los pacientes eutiroideos mantienen niveles séricos normales de TSH(1).
Por último grandes dosis de glucocorticoides, como por ejemplo la dexametasona, también disminuye los niveles de T3 levemente y aumenta T4 durante un corto periodo de tiempo. Además el tratamiento prolongado disminuye la producción de TBG(1).


Conclusiones

La mayoría de medicamentos tiene múltiples efectos farmacológicos en los pacientes, algunos conocidos y otros no, especialmente en el caso de medicamentos mas nuevos en el mercado. Es importante tomar en consideración estos efectos farmacológicos a la hora de estudiar a un paciente ya sea porque presenta una nueva patología o por un hallazgo en los exámenes de laboratorio.

Los medicamentos pueden interactuar con la glándula tiroides de múltiples maneras, a diferentes niveles de su fisiología normal, pueden disminuir la secreción de TSH, alterar la secreción de las hormonas tiroideas, disminuir la absorción de T4, alterar el transporte sérico y el metabolismo de las hormonas tiroideas. De esta manera se pueden alterar las pruebas de función tiroidea, pueden causar hipo o hipertiroidismo, subclínico o clínico, o acelerar la presentación de enfermedades autoinmunes o subyacentes.

Algunos medicamentos de uso común, como la amiodarona, producen alteraciones características en los pacientes eutiroideos y el comprender estas alteraciones es crucial para evitar pruebas y tratamientos innecesarios. El conocimiento sobre el sitio de interacción del medicamento y la fisiología de la tiroides puede permitir al médico anticipar estos posibles cambios y tomarlos en consideración a la hora de implementar el tratamiento.

Referencias

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